Pariah spielt in der Zukunft - die weitgehend zerstörte Erde dient nur noch als Gefängnis. Der Spieler übernimmt die Rolle des Arztes Dr. Jack Mason, der mit seiner virusverseuchten Patientin Karina in einem großen Gefängniskomplex abstürzt - beide müssen möglichst schnell von der Erde herunterkommen, bevor die überwachende Orbitalstation den Planeten komplett entseucht. Die ganze Geschichte dreht sich um außer Kontrolle geratene Biowaffen und die beiden Protagonisten, die um ihr Überleben kämpfen ...